標題：Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma
期刊：nature medicine
影響因子：34.324
- 導(dǎo) 讀 -
瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH) 是癌癥的基本屬性；然而，ITH 的起源仍然知之甚少。作者對 15 例胃腺癌（GAC) 患者的腹膜癌（PC) 進行了單細胞轉(zhuǎn)錄組分析，構(gòu)建了一個包含 45,048 個 PC 細胞的圖譜，分析了腫瘤細胞群的轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)，深入探索了惡性 PC 細胞的 ITH，并確定了與患者生存的顯著相關(guān)性。腫瘤細胞譜系 / 狀態(tài)組成與 ITH 之間的聯(lián)系在轉(zhuǎn)錄組學、基因型、分子和表型水平上得到闡明。研究者發(fā)現(xiàn)了 PC 標本中腫瘤細胞譜系 / 狀態(tài)組成的多樣性，并將其定義為 ITH 的主要因素。ITH 的單細胞分析將 PC 標本分為兩種亞型，這兩種亞型在預(yù)后上獨立于臨床變量，并在多個大規(guī)模 GAC 隊列中獲得并驗證了 12 個基因的預(yù)后特征。
- 科 學 問 題 -
深入了解 ITH 的細胞 / 分子基礎(chǔ)。
- 實 驗 設(shè) 計 -
10 個 PC 長期存活者和 10 個 PC 短期存活者的 PC 細胞進行了 scRNA-seq，揭示了腫瘤細胞譜系和轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)。
- 實 驗 思 路 -
??PC 的單細胞轉(zhuǎn)錄組圖譜
對采集自 20 例晚期 GAC 患者（包括 10 例長期和 10 例短期幸存者）的冷凍 PC 細胞進行 scRNA-seq。通過特異表達基因，將細胞分為了 14 個亞群。
作者分析了所有病例的推斷拷貝數(shù)，發(fā)現(xiàn) 17q 拷貝數(shù)增加是一種獨特的事件，在胃源腫瘤細胞中普遍存在，只存在于短期存活的腫瘤細胞中（圖 3a)。接下來篩選了 17q 中，上調(diào)的基因列表，并鑒定了與這些基因相關(guān)的通路（PI3K/AKT/mTOR, mTORC1, MYC）（3b,c）
? 細胞信號異質(zhì)性與腫瘤細胞譜系 / 狀態(tài)相關(guān)
為了檢驗上述轉(zhuǎn)錄組和基因型改變的分子后果，我們對 900 個篩選的基因集進行了通路富集分析。其中，80 條通路在推斷的腫瘤細胞譜系中存在差異表達（圖 4a)，其中 37 條通路也與患者生存密切相關(guān)（圖 4b)。根據(jù)其生物學功能，將這些信號通路分為五大類：致癌信號通路、細胞周期信號通路、DNA 修復(fù)信號通路、代謝信號通路和免疫信號通路。通路相互作用分析表明，這些生物過程在功能上是相互聯(lián)系的（4c）。并且不同來源的細胞和較長較短生存期的主要通路也不一樣，表明不同的生物學過程可能涉及不同譜系或轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)的腫瘤細胞，對其不同的分子后果和患者生存有貢獻。
在單細胞分辨率下推斷腫瘤細胞譜系和轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)，構(gòu)建了惡性 PC 細胞的單細胞圖。通過綜合方法全面描述 PC 腫瘤細胞 ITH，并確定與患者生存顯著相關(guān)。本研究表明腫瘤細胞譜系 / 狀態(tài)組成的多樣性是 ITH 的關(guān)鍵因素。
參考文獻：
Wang Ruiping,Dang Minghao,Harada Kazuto et al. Single-cell dissection of intratumoral heterogeneity and lineage diversity in metastatic gastric adenocarcinoma.[J] .Nat Med, 2021, 27: 141-151.
